帕金森氏癥的發(fā)現表明,我們可能已經(jīng)有了FDA批準的治療方法

研究人員發(fā)現了一種名為Aplp1的細胞表面蛋白如何在傳播物質(zhì)中發(fā)揮作用帕金森氏癥大腦中細胞間的疾病。

有希望的是,FDA批準癌癥靶向另一種稱(chēng)為滯后3– 與APLP1– 阻斷小鼠的傳播,表明潛在的療法可能已經(jīng)存在。

新論文,一個(gè)國際科學(xué)家團隊描述了這兩種蛋白質(zhì)如何協(xié)同工作以幫助有害α-突觸核蛋白蛋白質(zhì)團塊進(jìn)入腦細胞。

“現在我們知道了Aplp1和Lag3是如何相互作用的,我們有了一種新的方法來(lái)理解α-突觸核蛋白如何促進(jìn)帕金森病的疾病進(jìn)展。說(shuō)Xiaobo 毛,美國約翰霍普金斯大學(xué)的神經(jīng)科學(xué)家。

“我們的研究結果還表明,針對這種與藥物的相互作用可以顯著(zhù)減緩帕金森病和其他神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展。

超過(guò)850萬(wàn)人全球有帕金森氏癥,第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病阿爾茨海默氏癥.

作為一種進(jìn)行性運動(dòng)障礙,通常只有在出現癥狀時(shí)才被診斷出來(lái),包括震顫、僵硬、平衡問(wèn)題、言語(yǔ)困難、睡眠模式紊亂和心理健康問(wèn)題。這種疾病目前無(wú)法治愈,這意味著(zhù)患者最終可能難以行走或說(shuō)話(huà)。

帕金森氏癥的癥狀主要是由于大腦中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元死亡或受損所致。黑質(zhì),一個(gè)涉及精細運動(dòng)控制的區域。這被認為是由以下原因引起的路易體,這是異常的蛋白質(zhì)團塊,主要由在神經(jīng)元之間傳播的錯誤折疊的α-突觸核蛋白組成。

α-突觸核蛋白通常維持神經(jīng)元之間的功能通訊,但當它變得錯誤折疊和不溶時(shí)就會(huì )出現問(wèn)題。也就是說(shuō),確定這是否是帕金森氏癥的病因或癥狀很難。

過(guò)去的研究在老鼠上發(fā)現 Lag3 與 α-突觸核蛋白結合并在神經(jīng)元中傳播帕金森病病理學(xué)。雖然刪除Lag3會(huì )顯著(zhù)阻礙這一過(guò)程,但它并不能完全阻止它,這表明另一種蛋白質(zhì)也與神經(jīng)元吸收錯誤折疊的α-突觸核蛋白有關(guān)。

“我們之前的工作表明,Lag3并不是唯一幫助神經(jīng)元吸收α-突觸核蛋白的細胞表面蛋白,因此我們在最近的實(shí)驗中轉向了Aplp1。說(shuō)約翰霍普金斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家瓦琳娜·道森(Valina Dawson)。

表達 Aplp1(白色)的神經(jīng)元,它允許腦細胞吸收與帕金森病相關(guān)的蛋白質(zhì)。(木村康義)

科學(xué)家們對基因改造小鼠進(jìn)行了測試,這些小鼠缺少Aplp1或Lag3,或兩者兼而有之。他們發(fā)現Aplp1和Lag3可以獨立地幫助腦細胞吸收有害的α-突觸核蛋白,但它們一起顯著(zhù)增加了攝取。

當小鼠同時(shí)缺失Aplp1和Lag3時(shí),進(jìn)入健康腦細胞的有害α-突觸核蛋白減少了90%,這意味著(zhù)與僅缺失一種蛋白質(zhì)相比,兩種蛋白質(zhì)缺失時(shí),更多的有害蛋白質(zhì)團塊被阻斷。

研究人員給正常小鼠服用了這種藥物納武利尤單抗/relatlimab,一種含有 Lag3 的黑色素瘤藥物抗體,并發(fā)現它還阻止了 Aplp1 和 Lag3 的相互作用,再次幾乎完全阻止了神經(jīng)元中致病的 α-突觸核蛋白團塊的形成。

“抗 Lag3 抗體成功地阻止了 α-突觸核蛋白種子在小鼠模型中的進(jìn)一步傳播,并且由于 Aplp1 與 Lag3 密切相關(guān),因此表現出比 Lag3 消耗更好的療效?!?a>說(shuō)約翰·霍普金斯大學(xué)(Johns Hopkins University)的神經(jīng)科學(xué)家泰德·道森(Ted Dawson)。

下一步將在帕金森病和阿爾茨海默氏癥的小鼠模型上測試 Lag3 抗體——其中研究指出了滯后3作為目標。

該研究已發(fā)表在自然通訊.

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